Soul Eater rozgrywa się w Akademii Broni i Mistrzów Śmierci, znajdującej się w fikcyjnym Mieście Śmierci w Nevadzie, Stany Zjednoczone. Szkoła jest prowadzona przez Shinigamiego, znanego również jako Śmierć, jako ośrodek szkoleniowy dla ludzi zdolnych do transformacji w broń, jak i dla użytkowników tej broni, nazywanych mistrzami. Uczniami tej szkoły są mistrzyni Maka Albarn i jej partner, kosa Soul Eater; zabójca Black Star i jego partnerka Tsubaki Nakatsukasa, która może zmieniać się w broń, taką jak kusarigama, shuriken i ninjatō; oraz syn Shinigamiego, Death the Kid, i jego partnerki pistolety Liz i Patty Thompson.